Hormonersatztherapie beim Mann

Die im Laufe des Alterungsprozesses auftretenden Beschwerden und damit auch ihre Behandlungsmöglichkeiten sind vielfältig. Neben der spezifischen Behandlung der verschiedenen Krankheitsbilder durch Urologen, Orthopäden, Internisten, Neurologen oder Psychotherapeuten ist die Hormonersatztherapie eine Möglichkeit, durch einen Hormonmangel verursachte Beschwerden (Rückgang von Potenz und Libido, Gelenk- und Muskelschmerzen, Schlafstörungen, depressive Verstimmungen, Osteoporose) zu behandeln.

Substituiert werden sollen in erster Linie die Hormone, bei denen durch eine gezielte Hormondiagnostik ein Mangel festgestellt wurde. Beim Mann wird das vorwiegend die Androgene betreffen. In bestimmten Einzelfällen kann jedoch auch eine Therapie mit anderen Hormonen (z. B. Östrogene, Cortisol, HGH, DHEA) notwendig und hilfreich sein.

Dabei sollte durch eine individuell angepasste Hormonersatztherapie der Hormonstatus so eingestellt werden, dass sowohl Leistungsfähigkeit als auch Wohlbefinden des älteren Mannes wieder denen eines jüngeren Lebensalters entsprechen

Testosteronsubstitution

Es ist sicher unumstritten, dass bei Symptomatik eines Hypogonadismus und labordiagnostisch nachgewiesenem Testosteronmangel eine Substitution erfolgen sollte. Auf dem 81. Kongress der Nordamerikanischen Endokrinologischen Gesellschaft wurde gezeigt (Anawalt, B.J.; San Diego), dass in den USA mindestens 50% der Männer in einem Alter über 50 Jahre die Kriterien eines Hypogonadismus erfüllen. Mit dieser Aussage stimmen unsere eigenen Ergebnisse überein, die bei einem unausgewählten Kollektiv von 300 gesunden männlichen Probanden ab einem Alter von 50 Jahren bei 40-60% einen Testosteronmangel aufwiesen.

Zum Teil noch kontrovers wird zur Zeit diskutiert, ob bei niedrigem Testosteron und Fehlen klinischer Beschwerden eines Testosteronmangels oder bei grenzwertig normalem Testosteron und Vorliegen von Beschwerden eine Testosteronsubstitution erfolgen sollte. In zahlreichen Studien konnte nachgewiesen werden, dass eine Testosteronsubstitution positive Effekte auf die physische und psychische Leistungsfähigkeit ausübt.

In Tabelle 4 sind Nutzen und die Risiken einer Testosteron-Therapie bei älteren Männern zusammengestellt.

Tab.4: Nutzen und Risiken einer Testosterontherapie bei älteren Männern (nach (15)).

Nutzen einer Testosteronsubstitution

Knochen

In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass sich unter einer Testosteronsubstitution der Knochenabbau verlangsamt und die Knochendichte (BMD) ansteigt. So konnte z. B. von Katznelson et al.(16) gezeigt werden, dass sich bei hypogonadalen Männer nach 18 monatiger Testosteronsubstitution die spinale BMD um durchschnittlich 5% und die trabekuläre BMD um durchschnittlich 14% erhöht. Die Knochenformations- (BAP, Osteocalcin) und Knochenresorptionsmarker (Deoxypyridinolin) sanken während der Therapie als Zeichen des sinkenden Knochenumsatzes signifikant ab. Auch andere Autoren, wie Snyder et al.(17) konnten einen signifikanten Anstieg der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule unter einer Testosteronsubstitution um durchschnittlich 6% bei Männern mit primär niedrigem Testosteronspiegel nachweisen.

Körperaufbau

Katznelson et al.(16) konnten nachweisen, dass unter einer Testosteronsubstitution die prozentuale Körperfettmasse um durchschnittlich 15% sinkt und die subkutane Fettmasse um durchschnittlich 13% abnimmt, während sich die Muskelmasse um durchschnittlich 7% erhöht.

Auch die Körperkraft und die Energie nehmen nach Testosteronsubstitution zu (22,23).

Weiterhin sind positive Wirkungen der Testosteronsubstitution auf Psyche und Gedächtnis, Blutbildung, Haut- und Haarelastizität, sowie positive kardiovaskuläre Effekte (Abnahme des Lipoprotein (a), Senkung des Herzinfarkt- und Schlaganfall-Risikos) beschrieben worden.

Sexualfunktion

Bezüglich des Einflusses einer Testosteronsubstitution auf die Sexualfunktion wurden bisher nur wenige Ergebnisse publiziert. Es konnte jedoch eine Korrelation zwischen den Testosteronspiegeln im Serum und der sexuellen Aktivität bei älteren Männern nachgewiesen werden (18,19). Die Libido wird verbessert (20), während bei einer bestehenden Impotenz durch eine Testosteronsubstitution keine durchgreifende Verbesserung erzielt werden kann (21).

Risiken einer Testosteronsubstitution

Prostata

Es ist erwiesen, dass mit zunehmendem Alter die Inzidenz des Prostatakarzinoms zunimmt und dass sowohl eine benigne Prostatahyperplasie (BPH), als auch ein Prostatakarzinom durch Androgenzufuhr aktiviert werden können.

Es gibt zur Zeit keine Daten die es rechtfertigen, Testosteron als auslösenden Faktor einer BPH anzunehmen. Einen Einfluss auf die Entwicklung einer BPH scheinen eher Progesteron und 5-alpha-Dihydrotestosteron zu haben (4). Nach Tenover (24) gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass ein therapeutisches Anheben der Testosteronspiegel aus dem hypogonadalen Bereich in den Referenzbereich die Prostatamasse beeinflusst. Studien konnten ebenfalls zeigen, dass es unter einer Testosterontherapie zu keinem nachweisbaren, bzw. nur zu einem geringen Anstieg des Prostata spezifischen Antigens (PSA) innerhalb des Referenzbereiches kommt (25,26,27). Bisher besteht noch kein Konsens darüber, ob eine vorliegende BPH eine Kontraindikation für eine Testosteronsubstitution darstellt.

Selbstverständlich stellt ein manifestes Prostatakarzinom eine klare Kontraindikation dar. Voraussetzung für die Einleitung einer Substitutionstherapie sind ein unauffälliger Befund der Prostata (digitale rektale Examination, transrektaler Ultraschall) und ein PSA-Wert im Referenzbereich. Unter einer Testosterontherapie ist die Prostata zuerst nach drei, sechs und zwölf Monaten, danach in jährlichen Abständen, zu kontrollieren. Dabei sind Testosteron, PSA, Blutbild (Ausschluss Polyglobulie), HDL- und LDL-Cholesterin und die Transaminasen zu überwachen (29).

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Studien haben nachgewiesen, dass hohe Testosteronspiegel mit niedrigen metabolischen kardiovaskulären Risikofaktoren (HDL-Cholesterol, Blutdruck, Fibrinogen, Lipoprotein) korrelieren (30). Unter parenteraler Testosterontherapie konnte ein Abfall von Gesamtcholesterol und LDL-Cholesterol um etwa 10% (31,32) und HDL-Cholesterol um 15- 30% (22,23,27) erzielt werden. Nach
Tenover (31) geben die bisherigen Daten keinen Hinweis auf ein Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen infolge einer Testosteron-substitution, außer bei Männern mit einer ausgeprägten familiären Häufung von koronaren Herzkrankheiten.

Gynäkomastie, Schlafapnoe, Polyzythämie

Eine Gynäkomastie bzw. eine Überempfindlichkeit der Brust tritt bei weniger als 2% der Männer mit Testosteronsubstitution auf, mit vermehrter Häufigkeit (< 10%) bei Injektion von Testosteron. Die Symptome bilden sich jedoch bei Reduzierung der Dosis zurück (24).

Die Studien zum Zusammenhang zwischen Testosteronsubstitution und Schlafapnoe sind widersprüchlich. Es wird beschrieben, dass eine Testosteronsubstitution eine bestehende Schlafapnoe verschlimmern kann (33). Andere Publikationen zeigen dagegen, dass niedrige Testosteronspiegel eine Schlafapnoe hervorrufen können und dass eine Testosteronsubstitution zu einer Verbesserung der Schlafapnoe führt (34).

Eine Testosteronsubstitution stimuliert durch Anregung der Stammzellproliferation und durch Steigerung der Erythropoietinproduktion in den Nieren die Erythropoese. Dies kann zu einem Anstieg der Erythrozytenmasse bzw. zu einer Polyzythämie führen (22,35). Es wird angenommen, dass der positive Effekt einer Testosteronsubstitution auf die allgemeine körperliche Leistungsfähigkeit und das Wohlbefinden auf eine gesteigerte Sauerstofftransportkapazität zurückzuführen ist. Steigen die Hämatokrit-Werte in den Polyzythämie-Bereich an, wächst das Risiko für transitorische ischämische Attacken und einen Schlaganfall24. Daher sollte bei einer Testosteronsubstitution eine Überwachung des Hämatokrits erfolgen.

Applikationsformen des Testosterons

Prinzipiell stehen für die Testosteronsubstitution die orale, die intramuskuläre, und auch die transdermale Applikation zur Verfügung. Alle derzeitigen Applikationsmethoden weisen Vor- und Nachteile auf.

Orale Applikation

Peroral appliziertes Testosteron wird enteral resorbiert und in der Leber sehr schnell und nahezu komplett inaktiviert. So muss etwa die 100-fache Menge des normalerweise von den Hoden produzierten Testosterons oral zugeführt werden, um peripher im Serum Testosteronspiegel im Referenzbereich zu erreichen. Ein verestertes Testosteron (Testosteronundecanoat) kann an den Zielorganen wirken, bevor es in der Leber inaktiviert wird. Dieses Medikament weist aber den Nachteil auf, dass die maximalen Serumspiegel erst nach fünf Stunden erreicht werden und nach wenigen Stunden wieder abfallen. Daher muss Testosteronundecanoat 3-4 mal täglich eingenommen werden.

Früher eingesetzte, in Position 17 alkylierte Androgene erwiesen sich als hepatotoxisch und sind in Deutschland nicht mehr zugelassen, werden aber illegal als Anabolika weiter verwendet.

Intramuskuläre Applikation

Auch für eine intramuskuläre Applikation muss die Wirkungsdauer des Testosterons durch Veresterung mit aliphatischen Fettsäuren in Position 17 (Testosteronenanthat, Testosteronpropionat, Testosteronundecanoat) verlängert werden.

Die Halbwertszeit von Testosteronenanthat bei intramuskulärer Injektion beträgt 4,5 Tage, es wird alle 2-3 Wochen (250 mg) verabreicht. Es ist damit möglich, hohe Testosteronspiegel im Serum zu erreichen, die nach einigen Tagen wieder abfallen und etwa nach 12 Tagen die untere Grenze des Referenzbereiches erreichen. Dadurch entsteht bei wiederholten Injektionen ein Sägezahnprofil des Serumtestosterons. Diese Schwankungen der Testosteronspiegel führen zu unangenehmen Schwankungen im allgemeinen Wohlbefinden, der Stimmung und der sexuellen Aktivität.

Testosteronpropionat hat eine kürzere Halbwertszeit und muss daher alle 2-3 Tage verabreicht werden.

Vielversprechend sind erste Studienergebnisse mit Testosteronundecanoat. Nach Applikation verbleiben die Testosteronspiegel etwa 12 Wochen im physiologischen Bereich, primäre Testosteronspitzen treten nicht auf.

Transdermale Applikation

Ein Problem der transdermalen Testosteronapplikation mittels eines Hormonpflasters besteht in den hohen Testosteronkonzentrationen (ca. 6 mg/d), die täglich appliziert werden müssen. Bei täglicher Applikation der Pflaster in den frühen Morgenstunden auf die Skrotalhaut imitieren die erzielbaren Testosteronspiegel die zirkadiane Rhythmik des Hormons. Es gibt auch Pflaster, die durch Zumischung eines Enhancers die nicht-scrotale Applikation auf anderen Körperarrealen (Schultern, Oberarme, Hüften, Bauch) ermöglichen. Bei Wechsel dieser Pflaster in den Abendstunden entsprechen die Testosteronspiegel denen bei scrotaler Applikation. Nachteilig bei der transdermalen Applikation sind die Voraussetzung einer hohen Compliance der Patienten und die Möglichkeit einer Kontaktdermatitis.

Substitution anderer Hormone

In Diskussion für eine mögliche Substitutionstherapie im Rahmen der „Anti-Aging-Medizin“ sind insbesondere Östradiol, DHEA, HGH und Melatonin.

Studien haben gezeigt, dass auch bei Männern das Östradiol eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer Osteoporose spielt und positive Effekte auf das Gefäßsystem ausübt (36,37). Bei ausreichenden Testosteronspiegeln wird bei Männern Testosteron in den Östrogen-responsiven Geweben durch periphere Konversion in Östradiol umgewandelt. Testosteron ist also bei Männern die Hauptquelle für die Östrogene. Es ist anzunehmen, dass bei normalen Testosteronspiegeln auch ausreichend Östradiol gebildet wird. Ein isolierter Östradiolmangel als Resultat eines partiellen oder kompletten Aromatase-Defektes, bei dem die Konversion des Testosterons in Östradiol gestört ist, kommt selten vor (14).

Bisher ist auch noch nicht geklärt, ab welcher Östradiol-Konzentration beim Mann eine Substitution erfolgen sollte.

DHEA und DHEAS sind in den letzten Jahren vor allem in den USA, wo DHEA in jedem Supermarkt erhältlich ist, alsWunderdroge“ propagiert worden.

Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen dem Absinken des DHEAS und altersspezifischen Veränderungen hin. So konnte gezeigt werden, dass Männer mit einem hohen Serum-DHEAS seltener an einem Herzinfarkt versterben (38), dass bei alten Männern ein Zusammenhang zwischen Leistungsfähigkeit und Serum-DHEAS besteht (39,40) und dass Serum-DHEAS und Lebenserwartung korrelieren (41).

Studien zur therapeutischen Wirkung von DHEA bei alten Menschen sind bisher selten. Ergebnisse aus Tierexperimenten lassen sich bei DHEA nur eingeschränkt auf den Menschen übertragen, da die bei Tieren zirkulierenden DHEAS-Konzentrationen um den Faktor 10.000 niedriger sind, als bei Primaten. Die Wirkungen von DHEA scheinen beim Menschen auch geschlechtsspezifisch zu sein.

Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass eine DHEA-Substitution bei alten Männern zu einer deutlichen Steigerung des Wohlbefindens, einer Zunahme der Muskulatur und einer Abnahme der Fettmasse führt (42,43). Diese Wirkungen stehen wahrscheinlich mit einem durch DHEA bewirkten Anstieg des IGF-1 in Zusammenhang.

Ob eine DHEA-Substitution bei älteren Männern angebracht ist, sollte in der Entscheidung des Arztes liegen und bei dem bisherigen Fehlen stichhaltiger Daten und wegen eventueller Nebenwirkungsgefahren sorgfältig abgewogen werden. Eine unkontrollierte Einnahme, wie in den USA möglich, ist abzulehnen.

Studien zur GH-Substitution im Alter liegen bisher noch sehr wenige vor. Sicher ist, dass die Empfindlichkeit von alten Menschen gegenüber Wachstumshormonen höher ist, als bei jungen Patienten (44). Dies muss bei der Dosierung beachtet werden. In ersten Studien wurden stimulierende Effekte der GH-Substitution auf Muskelmasse und allgemeines Wohlbefinden berichtet, die Fettmasse nahm ab(45). Wie auch beim DHEA werden beim GH erst große, gut kontrollierte Studien bestätigen müssen, ob die Substitution von GH im Alter einen positiven Einfluss auf altersabhängige Veränderungen von Körperfunktionen hat (46).

Wie auch DHEA wird Melatonin in den USA als „Jungbrunnen“ und „Wunderdroge“ angesehen und als Nahrungs- ergänzungsmittel frei gehandelt. In Deutschland ist Melatonin nur als zulassungspflichtiges Arzneimittel legal erhältlich. Der Abfall der Melatonin-Sekretion mit dem Alter ist verbunden mit einer Abflachung der Schlaftiefe und des cirkadianen Rhythmus (47,48). Es konnte gezeigt werden, dass eine Melatonin-Therapie bei älteren Patienten mit Schlafstörungen die Einleitung und Erhaltung des Schlafes positiv beeinflussen kann (49). Melatonin übt direkt oder indirekt einen Einfluss auf zahlreiche Regelsysteme aus. Die meisten Erkenntnisse zu den Wirkungsweisen des Melatonins, wie z.B. tumorwirksame Effekte oder lebensverlängernde Wirkungen, stammen bisher aus Tierstudien und konnten bisher beim Menschen nicht bestätigt werden. Wie auch beim DHEA und beim HGH müssen erst große, gut kontrollierte Studien nachweisen, dass eine Melatoninsubstitution bei älteren Menschen positive Effekte auf die physische uns psychische Leistungsfähigkeit ausübt.

Es ist selbstverständlich, dass eine jede Substitutionstherapie zur Erhöhung der körperlichen und psychischen Leistungsfähigkeit von geringem Wert ist, wenn nicht gleichzeitig die körperliche Fitness erhöht, negative Ernährungsgewohnheiten korrigiert und schädliche Stressfaktoren und Risiken, wie Alkohol- und Nikotinabusus, reduziert werden.